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南开大学本科生参与在《科学》杂志发表文章

  (记者吴军辉)记者获悉,美国东部时间4月23日下午2点,国际顶级学术期刊《科学》()杂志在线发表了一项来自中国上海科技大学、南开大学与英国伯明翰大学联合研究团队的最新成果。他们成功解析了抗结核一线药物乙胺丁醇靶标蛋白与药物复合物的高分辨率三维结构,首次阐明这个使用了近60年,治愈无数结核病感染者的一线药物的抑制作用机理,并首次揭示了结核分枝杆菌临床耐乙胺丁醇的分子机制。

  图1:(A,B)乙胺丁醇结合方式;(C,D,E)结构叠合发现乙胺丁醇占据底物阿拉伯糖的结合位点(D-site和A0-site)

  图2:(A)结核分枝杆菌(Mtb)和耻垢分枝杆菌(Msm)EmbA-EmbB-AcpM2和EmbC2-AcpM2与底物(Ara2,DPA)和药物(EMB)复合物结构;(B)以MtbEmbB为代表展示Emb蛋白结构特征;(C)Emb蛋白拓扑结构示意图

  该工作以研究长文《Structuresofcellwallarabinosyltransferaseswiththeanti-tuberculosisdrugethambutol》(中文题目:抗结核一线药物乙胺丁醇靶标蛋白,分枝杆菌细胞壁阿拉伯糖基转移酶结构)形式在《科学》(Science)杂志在线发表。南开大学药物化学生物学国家重点实验室、生命科学学院、药学院教授饶子和院士,南开大学生命科学学院2014届博士毕业生、上海科技大学王权教授,英国伯明翰大学GurdyalBesra教授,上海科技大学李俊副研究员为论文共同通讯作者。南开大学生命科学学院2019届博士毕业生张璐(排名第一)、上海科技大学博士生赵耀为论文共同第一作者,南开大学药学院赵炜教授是该成果合作者之一,南开大学生命科学学院2016级本科生吴方羽参与文章发表。南开大学细胞应答交叉科学中心为论文通讯单位之一。

  据介绍,该联合研究团队综合利用冷冻电子显微镜技术和X射线晶体学技术解析了抗结核一线药物乙胺丁醇与靶标蛋白,分枝杆菌膜蛋白糖基转移酶EmbA-EmbB-AcpM2蛋白复合物,及与EmbC2-AcpM2蛋白复合物与乙胺丁醇结合的高分辨率三维结构,首次阐明这个使用了近60年,治愈了无数结核病感染者的一线药物的抑制作用机理,并首次揭示了临床耐药的分子机制。

  研究结果显示,每个Emb蛋白单体均为含有氨基端15次跨膜螺旋的跨膜区和羧基端可溶区结构域的折叠形式,并且以EmbA-EmbB或EmbC-EmbC组成异源或同源二聚体,并首次报道了每个Emb蛋白均在胞内结合一个酰基载脂蛋白AcpM,最终组成EmbA-EmbB-AcpM2/EmbC2-AcpM2蛋白复合物。据悉,这是世界上第一个解析的源于结核分枝杆菌的膜蛋白三维结构,该研究共解析并向蛋白质数据库(proteindatabank,PDB)投递5个蛋白质结构坐标,为全世界范围研发设计新型抗结核抑制剂提供可靠的数据支撑。

  饶子和院士团队长期致力于抗结核药物重要靶标蛋白质的结构和功能研究以及抗结核新药研发,此项最新研究成果是继2018年饶子和院士南开团队在《科学》杂志发表分枝杆菌呼吸链超级复合物高分辨率结构,2019年上海科技大学团队在《细胞》杂志发表分枝杆菌关键药靶跨膜转运蛋白MmpL3与抑制剂复合物结构后,在抗结核药物研发领域的又一重大科研成果。

  值得一提的是,南开大学生命科学学院2016级本科生吴方羽参与文章署名发表。2019年5月,吴方羽进入饶子和院士研究组进行本科毕业课题设计,同年9月入选生命科学学院首届“本-博贯通式培养计划”,正式成为饶子和院士2020级直博生。自进入实验室以来,吴方羽就加入了抗结核药物靶标蛋白相关的科研攻关,跟随高年级博士生,也是该论文第一作者张璐博士进行有关结核分枝杆菌药靶蛋白EmbA-EmbB膜蛋白复合物的相关研究工作。不到半年时间,他就掌握了从分子克隆构建、蛋白质表达与纯化以及一些生物化学方面工作。团队经过不懈努力和攻关最终取得了阶段性研究进展,投稿《科学》(Science)杂志被接收并发表。

  “作为实验的参与者,我非常有幸参与发表这篇署名文章,也希望在科研路上这一点成功可以继续激励我在日后的科研工作中更加努力,取得更多有价值的成果,以感谢饶老师、实验室师兄师姐、感谢南开生科对我的信任和支持。”吴方羽说。

  据了解,南开大学生命科学学院探索实施“本-博贯通式培养计划”旨在发挥人才培养优势,提高拔尖创新人才培养质量。本科三年级学生可自愿申请,经过专家组考核和推免遴选后,可获得直博生身份,并在本科四年级提前进行研究生阶段的课程学习和科学研究。2020年1月,作为教育部“本硕博贯通培养”试点单位,南开大学在前期实践基础上在学校多个学院启动“本硕博贯通培养项目”,探索建立具有南开大学特色的优秀人才培养新模式。

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